Od koncepcji do kliniki – historia (R)-AS-1, pierwszego w klasie kandydata na lek przeciwpadaczkowy o nowym mechanizmie działania

Krzysztof Kamiński<sup>1

1</sup> Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Wydział Farmaceutyczny, Katedra Chemii Farmaceutycznej, ul. Medyczna 9, 30-688 Kraków, Polska

Kwas glutaminowy (glutaminian), jest najważniejszym neuroprzekaźnikiem pobudzającym
w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) ssaków i odgrywa kluczową rolę m.in. w procesach uczenia się, pamięci i koncentracji. W fizjologicznych warunkach zewnątrzkomórkowe stężenie glutaminianu w OUN jest niskie, a jego poziom pozostaje pod kontrolą transporterów aminokwasów pobudzających EAATs (Excitatory Amino Acid Transporters), wśród których zasadniczą funkcję regulacyjną pełni EAAT2, określany terminem GLT-1 u gryzoni. EAAT2/GLT-1 ulega ekspresji głównie na astrocytach i odpowiada za blisko 90% wychwytu tego neuroprzekaźnika z przestrzeni synaptycznej w OUN. Jego dysfunkcja, prowadzi zatem do patologicznego podwyższenia stężenia glutaminianu w OUN, co indukuje szereg efektów ekscytotoksycznych odgrywających kluczową rolę w przebiegu wielu chorób neuropsychiatrycznych, w tym przede wszystkim padaczki, choroby Alzheimer’a, choroby Parkinson’a, choroby Huntington’a, stwardnienia rozsianego, stwardnienia bocznego zanikowego, bólu neuropatycznego, depresji, schizofrenii, autyzmu, migreny i uzależnień. Warto również podkreślić, iż gwałtowny wzrost stężenia glutaminianu w OUN obserwowany jest w udarze niedokrwiennym, a także na skutek urazowego uszkodzenia mózgu. Z tego względu w ostatnich latach transporter EAAT2/GLT-1 stał się jednym z najbardziej obiecujących celów biologicznych w rozwoju leków działających w obrębie OUN. Zwiększenie jego efektywności, prowadzące do ograniczenia szkodliwego działania ekscytotoksycznego glutaminianu, może stanowić nowatorską i potencjalnie uniwersalną strategię terapeutyczną w leczeniu wielu chorób, w szczególności padaczki oraz schorzeń neurodegeneracyjnych.

Mając na uwadze powyższe przesłanki, w prowadzonych przez nas badaniach otrzymano małocząsteczkowy związek wiodący o symbolu (R)-AS-1. Związek ten, będący pod względem mechanistycznym selektywnym pozytywnym allosterycznym modulatorem (PAM) transportera EAAT2/GLT-1, wykazuje silną i szeroką aktywność ochronną w kluczowych mysich i szczurzych modelach drgawek padaczkowych, w tym także lekoopornych. Warto podkreślić, iż pod względem mechanizmu działania, a przede wszystkim efektywności oraz profilu bezpieczeństwa, (R)-AS-1 posiada istotną przewagę nad lekami przeciwpadaczkowymi stosowanymi obecnie w terapii. O atrakcyjności, przydatności klinicznej oraz dobrej tolerancji związku świadczy fakt, że jako pierwszy w swojej klasie (first-in-class) PAM transportera EAAT2/GLT-1 uzyskał on w styczniu 2025 roku status leku sierocego (orphan drug designation, ODD), przyznany przez U.S. FDA, do terapii zespołu Dravet. W kwietniu tego samego roku rozpoczęto pierwszą fazę badań klinicznych z udziałem zdrowych ochotników, która obecnie dobiega końca. Osiągnięcie to stanowi istotny kamień milowy w rozwoju polskiej nauki w obszarze life science oraz przykład udanego transferu innowacyjnych technologii do praktyki klinicznej.

Badania zostały sfinansowane w części ze środków Narodowego Centrum Nauki – grant nr UMO-2022/45/B/NZ7/00

---

Prof. dr hab. Krzysztof Kamiński jest profesorem nauk farmaceutycznych, z zamiłowania chemikiem medycznym, ekspertem w zakresie odkrywania i rozwoju innowacyjnych cząsteczek do terapii schorzeń neurologicznych i neurodegeneracyjnych. Od ponad 20 lat prowadzi badania nad nowymi lekami przeciwpadaczkowymi oraz związkami o potencjalnym działaniu neuroprotekcyjnym, przeciwbólowym i przeciwzapalnym. Stopień doktora uzyskał na Wydziale Farmaceutycznym Collegium Medicum Uniwersytet Jagielloński, a jego rozprawa została wyróżniona Nagrodą Ministra Zdrowia RP; w 2016 roku uzyskał stopień doktora habilitowanego, a w 2022 roku tytuł profesora. Jest twórcą nowej klasy kandydatów na leki przeciwpadaczkowe działających poprzez bezpośrednią aktywację transportera EAAT2 dla glutaminianu; opracowany przez niego związek wiodący (R)-AS-1 uzyskał status leku sierocego (nadany przez FDA) i znajduje się aktualnie w badaniach klinicznych. Kieruje i współtworzy międzynarodowe projekty badawczo-rozwojowe realizowane we współpracy z wiodącymi ośrodkami naukowymi w Polsce, Europie i USA. Uczestnik dwóch programów NIH. Jest głównym wynalazcą i współautorem 17 udzielonych patentów i 55 zgłoszeń patentowych oraz laureatem licznych międzynarodowych nagród za osiągnięcia naukowe i rozwiązania technologiczne. Autor pięciu skomercjalizowanych wynalazków w obszarze „lekowym”.