Odpowiedź immunologiczna jako bariera w zastosowaniach terapii genowej

Dariusz C. Górecki¹

¹ School of Medicine, Pharmacy and Biomedical Sciences, University of Portsmouth, Portsmouth, United Kingdom

Terapia genowa polega na leczeniu chorób poprzez dostarczanie egzogennych kwasów nukleinowych lub ukierunkowaną modyfikację genomu pacjenta. Charakteryzuje się ona ogromnym potencjałem terapeutycznym i jej zakres zastosowań szybko się poszerza. W przypadku niektórych schorzeń zarówno skuteczność, jak i profil bezpieczeństwa okazały się niezwykle obiecujące.

Jednak w innych badaniach klinicznych odnotowano ograniczone korzyści terapeutyczne, a w niektórych przypadkach również poważne działania niepożądane. Istotnym czynnikiem wpływającym na te wyniki jest odpowiedź immunologiczna, w której zarówno wektory dostarczające materiał genetyczny, jak i ekspresjonowane białka terapeutyczne działają jak antygeny.

Odpowiedź immunologiczna skierowana przeciwko wektorom stanowi uniwersalne wyzwanie we wszystkich platformach terapii genowej i jest intensywnie badana, co doprowadziło do opracowania licznych strategii jej ograniczania [1,2]. Natomiast odpowiedź immunologiczna wymierzona w białko terapeutyczne, zwłaszcza gdy jest ono rozpoznawane jako neo-antygen u osób z mutacjami typu null, stanowi bardziej złożoną i znacznie słabiej zbadaną przeszkodę [3]. 

Taka odpowiedź może wystąpić nawet przy zastosowaniu wektorów o niskiej immunogenności, i prowadzić do ostrych i potencjalnie ciężkich uszkodzeń oraz istotnie ograniczać możliwość długotrwałej ekspresji transgenu, niezbędnej dla skuteczności terapeutycznej. 

W prezentacji omówione zostaną mechanizmy i konsekwencje odpowiedzi immunologicznych po terapii genowej. Co istotne, uwzględnienie i rozwiązanie tego problemu jest możliwe [2,4], i kluczowe dla poprawy długoterminowego powodzenia terapii genowych.

Referencje

1. Byrne BJ, Flanigan KM, Matesanz SE, Finkel RS, Waldrop MA, D’Ambrosio ES, Johnson NE, Smith BK, Bönnemann C, Carrig S, Rossano JW, Greenberg B, Lalaguna L, Lara-Pezzi E, Subramony S, Corti M, Mercado-Rodriguez C, Leon-Astudillo C, Ahrens-Nicklas R, Bharucha-Goebel D, Gao G, Gessler DJ, Hwu WL, Chien YH, Lee NC, Boye SL, Boye SE, George LA. Current clinical applications of AAV-mediated gene therapy. Mol Ther. 2025, 33(6):2479-2516.
2. Leborgne C, Barbon E, Alexander JM, Hanby H, Delignat S, Cohen DM, Collaud F, Muraleetharan S, Lupo D, Silverberg J, Huang K, van Wittengerghe L, Marolleau B, Miranda A, Fabiano A, Daventure V, Beck H, Anguela XM, Ronzitti G, Armour SM, Lacroix-Desmazes S, Mingozzi F. IgG-cleaving endopeptidase enables in vivo gene therapy in the presence of anti-AAV neutralizing antibodies. Nat Med. 2020, 26(7):1096-1101.
3. Górecki DC, Kalinski P, Pomeroy J. Is dystrophin immunogenicity a barrier to advancing gene therapy for Duchenne muscular dystrophy? Gene Ther. 2025, 32(5):561-568. 
   4. Sharma D, Al-Khalidi R, Edgar S, An Q, Wang Y, Young C, Nowis D, Górecki DC. Co-delivery of indoleamine 2,3-dioxygenase prevents loss of expression of an antigenic transgene in dystrophic mouse muscles. Gene Ther.2017, 24(2):113-119.
4. Sharma D, Al-Khalidi R, Edgar S, An Q, Wang Y, Young C, Nowis D, Górecki DC. Co-delivery of indoleamine 2,3-dioxygenase prevents loss of expression of an antigenic transgene in dystrophic mouse muscles. Gene Ther.2017, 24(2):113-119.

---

Prof. dr hab. n. med. Dariusz (Darek) C. Gorecki jest profesorem medycyny molekularnej w School of Medicine, Pharmacy and Biomedical Sciences Uniwersytetu w Portsmouth, Wielka Brytania. Jest absolwentem Warszawskiej Akademii Medycznej. Był stypendystą prestiżowych programów, w tym Wellcome Trust European Fellowship na University of Cambridge School of Medicine, Wellcome Research Career Development Fellowship na University College London oraz Fulbright Distinguished Scholarship w Harvard Medical School.

Jego zainteresowania badawcze koncentrują się na dystrofii mięśniowej Duchenne’a (DMD) – nieuleczalnej chorobie nerwowo-mięśniowej spowodowanej brakiem dystrofiny. Jako pierwszy opisał rozmieszczenie różnych dystrofin w mózgu, odkrył dystrofinę specyficzną dla neuronów Purkinjego w móżdżku a ostatnio wykazał, że zmiany mózgowe w DMD nie są jednorodne: różnią się pomiędzy poszczególnymi obszarami mózgu i w móżdżku pojawiają się w okresie post-natalnym. Sugeruje to, że niektóre z tych defektów mogą być podatne na leczenie.
Jego badania przyczynił się do odkrycia, że patologia DMD rozpoczyna się już we wczesnym okresie rozwoju prenatalnego i obejmuje nie tylko włókna mięśniowe, ale także niezróżnicowane komórki mięśniowe (mioblasty), co ma istotne konsekwencje dla obecnych strategii terapeutycznych, takich jak terapia genowa. Jego zespół wykazał, że receptor P2X7 stanowi obiecujący cel terapeutyczny w DMD, co jest testowane w badaniu klinicznym.

Ponadto on i jego zespół wykazali, że określone dystrofiny wpływają na agresywność nowotworów, a ich ekspresja koreluje z przeżyciem pacjentów.

Darek Górecki jest autorem ponad 130 publikacji naukowych i promotorem 31 prac doktorskich.