Od n-of-1 do n-of-many: Jak MEK2 Research Foundation rozwija leczenie na ultra rzadką chorobę genetyczną

Justyna Walczuk<sup>1

1</sup> MEK2 Research Foundation, Aleja Jana Pawła II 59h/2, 15-753, Białystok, Polska 

Zespół sercowo-twarzowo-skórny typu IV (CFC4) to ultra rzadka choroba genetyczna spowodowana patogennymi wariantami w genie MAP2K2. Choroba ma charakter wieloukładowy i progresywny. Konstytutywna aktywacja kinazy MEK2 (gain-of-function), skutkuje nadmierną aktywacją szlaku sygnałowego RAS–RAF–MEK–ERK. Zaburzenie to powoduje deregulację proliferacji, różnicowania i przeżycia komórek w wielu tkankach podczas rozwoju embrionalnego i postnatalnego. Analogiczny patomechanizm molekularny – nadaktywność szlaku MAPK – występuje również w innych chorobach należących do grupy RASopatii, takich jak zespoły Noonan, Costello czy NF1. Choć fenotyp kliniczny różni się w zależności od genu i wariantu, wspólny mechanizm molekularny czyni te jednostki potencjalnie podatnymi na podobne strategie terapeutyczne.

Dotychczasowe badania przedkliniczne oraz obserwacje kliniczne wskazują, że inhibitory MEK mogą modulować nadmierną aktywność szlaku MAPK u pacjentów z RASopatiami. Leki te zostały pierwotnie opracowane do terapii onkologicznych, co wiąże się z istotną toksycznością i ogranicza ich długoterminowe stosowanie w populacji pediatrycznej. Celem działalności MEK2 Research Foundation jest identyfikacja nowych inhibitorów MEK o obniżonej toksyczności, dostosowanych do przewlekłego stosowania oraz charakteryzujących się dobrą penetracją bariery krew–mózg.

Zasoby badawcze fundacji obejmują linie fibroblastów skóry oraz linie iPSC wyprowadzone od pacjentki z wariantem c.619G>A (p.Glu207Lys) w genie MAP2K2. Fibroblasty wykorzystywane są do wysokoprzepustowego screeningu fenotypowego metodą cell painting oraz do analizy poziomów fosforylowanego ERK (phospho-ERK). Na bazie komórek iPSC tworzona jest linia izogeniczna przy użyciu technologii CRISPR-Cas9, a następnie prowadzone jest różnicowanie do neuronów, astrocytów oraz kardiomiocytów. Równolegle rozwijane są modele in vivo, obejmujące mysz humanizowaną oraz model Danio rerio, wykorzystywane do dalszej walidacji skuteczności i bezpieczeństwa potencjalnych terapii. We współpracy z Instytutem Farmakologii im. Jerzego Maja Polskiej Akademii Nauk prowadzone jest modelowanie molekularne struktury MEK2 wraz z symulacjami oddziaływań z inhibitorami MEK. 

Celem wystąpienia jest pokazanie, że pojedyncze inicjatywy pacjenckie mogą prowadzić do odkryć terapeutycznych istotnych dla szerszej grupy pacjentów poprzez celowanie w wspólny, molekularny mechanizm choroby.

Referencje:

Rauen, K.A.; et al. Cardio-facio-cutaneous syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics, 2011, 127.

Rodriguez-Viciana, P.; et al. Germline mutations in genes within the MAPK pathway cause cardio-facio-cutaneous syndrome. Science, 2006, 311. 

---

Justyna Walczuk jest absolwentką filologii polskiej i angielskiej, z zawodu dziennikarka i specjalistka PR. W obliczu ultra rzadkiej diagnozy genetycznej jej córki, założyła fundację badawczą MEK2 Research, której misją jest rozwój terapii dla zespołu sercowo-twarzowo-skórnego typu IV (CFC4).
Od ponad roku inicjuje i koordynuje badania naukowe – od badań podstawowych, przez translację, po ukierunkowane działania kliniczne. Skutecznie nawigując międzynarodowe współprace między instytutami w Polsce, Niemczech, USA, Australii i Korei, łączy zespoły farmakologów i biologów molekularnych z klinicystami oraz integruje środowisko pacjentów.

Jej działania pokazują, że dobrze zorganizowane inicjatywy pacjenckie mogą realnie przyspieszać rozwój medycyny personalizowanej.