Strukturalna farmakogenomika w projektowaniu leku: od polimorfizmu do decyzji projektowych

Jakub Jończyk¹ 

¹ Zakład Chemii Leków, Katedra Chemii Farmaceutycznej, Wydział Farmaceutyczny Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum, Medyczna 9, 30-688 Kraków, Polska

Rozwój farmakogenomiki oraz gwałtowny wzrost dostępności danych strukturalnych istotnie zmieniają sposób, w jaki opisuje się i przewiduje odpowiedź na leki na poziomie molekularnym. Zasoby wariantów populacyjnych i klinicznych ujawniły wysoką zmienność sekwencji w genach kodujących białka stanowiące cele terapeutyczne, a równoległe postępy biologii strukturalnej i modelowania obliczeniowego umożliwiają interpretację tych wariantów w kontekście architektury kieszeni wiążących lub allosterycznych [1]. W konsekwencji nasuwa się pytanie, które warianty pozostają neutralnym tłem populacyjnym, a które w sposób mierzalny zmieniają powinowactwo, selektywność lub oporność — oraz jak taką informację wiarygodnie przekładać na decyzje projektowe.

W wystąpieniu omówione zostaną kluczowe mechanizmy wpływu wariantów białek docelowych na działanie leków, obejmujące bezpośrednie modyfikacje kieszeni wiążącej, efekty pośrednie zależne od dynamiki i allosterii, zmiany profilu off-target oraz mutacje oporności [2]. Przedstawione zostaną również główne ograniczenia aktualnych podejść: rozbieżności między predyktorami efektu wariantu, niepewność modeli w regionach o wysokiej zmienności i w obrębie izoform, a także ograniczona transferowalność wyników in silico do fenotypu biologicznego i klinicznego [3].

Na tym tle zaprezentowany zostanie pragmatyczny schemat analityczny łączący mapowanie wariantów na struktury białek, zastosowanie komplementarnych predyktorów oraz metod modelowania molekularnego z zasadami walidacji eksperymentalnej i jawnym raportowaniem niepewności. Celem jest uporządkowanie praktycznych kroków, które wspierają priorytetyzację hipotez i ograniczają ryzyko nadinterpretacji.

Referencje

1. Correa Marrero M, Jänes J, Baptista D, Beltrao P. Integrating Large-Scale Protein Structure Prediction into Human Genetics Research. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2024, 25(1), 123-140. doi:10.1146/annurev-genom-120622-020615
2. Gerasimavicius L, Teichmann SA, Marsh JA. Leveraging protein structural information to improve variant effect prediction. Curr Opin Struct Biol. 2025;92:103023. doi:10.1016/j.sbi.2025.103023
3. Zhou Y, Arribas GH, Turku A, et al. Rare genetic variability in human drug target genes modulates drug response and can guide precision medicine. Sci Adv. 2021;7(36):eabi6856. doi:10.1126/sciadv.abi6856

---

Dr Jakub Jończyk jest pracownikiem Zakładu Chemii Leków Katedry Chemii Farmaceutycznej Wydziału Farmaceutycznego Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum. Zajmuje się projektowaniem związków bioaktywnych z wykorzystaniem metod in silico. Ukończył farmację na UJ CM i obronił rozprawę doktorską poświęconą projektowaniu wielofunkcyjnych związków o potencjalnym zastosowaniu w terapii choroby Alzheimera.

W swoich badaniach łączy chemię medyczną z szerokim wachlarzem metod obliczeniowych, w tym modelowaniem molekularnym oraz uczeniem maszynowym. Jego zainteresowania koncentrują się na projektowaniu ligandów wielocelowych dla chorób ośrodkowego układu nerwowego. Jest autorem i współautorem kilkudziesięciu publikacji naukowych. Obecnie realizuje projekty badawcze z obszaru neurodegeneracji, onkologii oraz zakażeń bakteryjnych, finansowane przez NCN i NCBiR.