Astrocyty jako nowa przestrzeń interwencji w personalizowanej terapii chorób odstresowych

Michał Ślęzak<sup>1

1</sup> Grupa Badawcza ‘Biologii Astrocytów’, P4Health, Sieć Badawcza Łukasiewicz – PORT, ul. Stabłowicka 147, Wrocław, Polska

Precyzyjna diagnostyka i skuteczne leczenie zaburzeń afektywnych pozostają poważnym wyzwaniem medycyny, głównie ze względu na złożony charakter tych chorób. Indywidualne objawy zaburzeń psychicznych wynikają z interakcji predyspozycji genetycznych, moderujących podatność na czynniki środowiskowe wywołujące chorobę, z których głównym jest stres. W naszych badaniach skupiamy się na komórkowych i molekularnych ścieżkach modyfikowanych przez stres, w celu identyfikacji nowych podejść terapeutycznych. 

W wystąpieniu podsumuję wyniki naszych badań wskazujące, że astrocyty są kluczowym mediatorem ośrodkowych efektów zaburzeń sygnalizacji hormonów stresu. Wykazaliśmy, że głębokie zmiany transkrypcyjne gleju są główną cechą odróżniającą próbki mózgów od pacjentów z najpoważniejszymi zaburzeniami psychicznymi od kontrolnych. Dzięki zastosowaniu nowatorskiego protokołu wzbogacania jąder astrocytów uzyskaliśmy bezprecedensowy wgląd w molekularny program astrocytów w depresji i odkryliśmy, że receptor glikokortykoidowy (GR) jest głównym regulatorem tych zmian. Wykazaliśmy, że znaczna część patologicznej sygnatury astrocytów jest replikowana w modelu chronicznego stresu u gryzoni. Selektywna eliminacja receptora GR z astrocytów zapobiegała transkrypcyjnym, metabolicznym i behawioralnym skutkom przewlekłego stresu u myszy. Analiza ścieżek funkcjonalnych ujawniła m.in., że międzygatunkową cechą dysfunkcji astrocytów są ​​zaburzenia gospodarki glutaminianem. Funkcjonalna manipulacja kluczowego enzymu in vivo prowadziła z kolei do wywołania selektywnych zaburzeń zachowania u gryzoni.

W drugiej części mojego wystąpienia omówię znaczenie opracowania odpowiednich narzędzi do walidacji szlaków specyficznych dla astrocytów jako nowatorskiej strategii terapeutycznej w zaburzeniach związanych ze stresem. Między innymi, przedstawię nasze najnowsze wyniki, koncentrujące się na analizie roli wybranych genów specyficznych dla astrocytów w ośrodkowych efektach chronicznej aktywacji GR, z uwzględnieniem różnic płciowych.

Referencje

1. Dalbeyler S et al. bioRxiv (2025). doi.org/10.1101/2025.04.04.646549.

2. Gover T & Slezak M. Pharmacol Rep 76, 1333–1345 (2024). doi.org/10.1007/s43440-024-00654-w

---

Stopień doktora uzyskał w 2007 r. na Uniwersytecie Ludwika Pasteura w Strasburgu (Francja). Następnie odbywał staże podoktorskie w Instytucie Farmakologii PAN w Krakowie (2007–2012, nagroda Young Investigator Award) oraz w VIB w Leuven (Belgia, 2012–2016), gdzie realizował projekt w ramach prestiżowego stypendium Marie Curie IntraEuropean Fellowship. W latach 2016–2020 był liderem grupy badawczej w BioMed X Institute w Heidelbergu (Niemcy), gdzie kierował projektem sponsorowanym przez firmę Boehringer Ingelheim. Od 2020 r. kieruje Grupą Badawczą Biologii Astrocytów w Łukasiewicz – PORT. Jego badania koncentrują się na neurobiologicznych podstawach zaburzeń psychicznych, ze szczególnym uwzględnieniem roli astrocytów. 

Dr Ślęzak stworzył i udoskonalił szereg narzędzi genetycznych umożliwiających badanie mózgu in vivo, szeroko wykorzystywanych przez środowiska naukowe na świecie. Jego badania dostarczyły dowodów na istotną rolę astrocytów jako komórek docelowych dla działania hormonów stresu w mózgu, a także wskazały na istotne skutki ich zaburzonego działania dla fizjologii mózgu i zachowania. W BioMed X Institute jego zespół zidentyfikował nowe, swoiste dla astrocytów cele terapeutyczne w leczeniu zaburzeń psychiatrycznych. Obecnie badania prowadzone w jego zespole łączą analizy genetyczne, obrazowanie obwodów neuronalnych i modelowanie ludzkich chorób z wykorzystaniem technologii iPSC. Kierownik projektów finansowanych ze źródeł krajowych i międzynarowowych (OPUS, WEAVE-UNISONO, HE Twinning). Autor publikacji w prestiżowych czasopismach naukowych z dziedziny neurobiologii i psychiatrii. Jest recenzentem czasopism naukowych, takich jak Molecular Psychiatry, Neuropsychopharmacology, Journal of Biological Chemistry.  Pełni funkcję wiceprezesa Polskiego Towarzystwa Badań Układu Nerwowego (2025–2027). Od 2009 r. jest współkoordynatorem naukowym i organizacyjnym konferencji NEURONUS Neuroscience Forum. Kierował pracami Komitetu Organizacyjnego 17. Międzynarodowego Kongresu Polskiego Towarzystwa Badań Układu Nerwowego we Wrocławiu (2025). Od 2021 r. pełni funkcję koordynatora konferencji „PORT for Health: Neuroscience”.